中华人民共和国专利法第二十二条规定，授予专利权的发明和实用新型，应当具备新颖性，创造性和实用性。实用性，是指发明或者实用新型能够制造或者使用，并且能够产生积极效果；其中，“能够创造或者使用”，指的是技术方案具备在产业中被制造或者使用的可能性。对此，专利审查指南中，给出了几种不具备实用性的主要情形：
（1）技术方案的实施依赖随机因素，无再现性。
（2）违背自然规律（如能量守恒定律），无实施的可能性。
（3）利用独一无二的自然条件的产品。
（4）人体/动物体的非治疗目的的外科手术方法。
（5）测量人体/动物体极限情况下生理参数的方法。
（6）明显无益，脱离社会需要。
在实际的专利实质审查中，因为“权利要求不具备专利法第22条第4款规定的实用性”问题（以下记作“实用性问题”）而下发的审查意见的情况具有一定的领域集中性，其中，药物新杂质及其制备方法、鉴定方法为主题的发明专利申请是下发实用性问题审查意见的“重灾区”之一。
相较创造性问题，专利的实用性问题很难通过修改权利要求的方式克服，一通驳回的可能性相对高，因此答复难度也相对较大。
不过，即便如此，实用性问题也是可以通过审查意见答复克服的！
接下来，笔者将结合具体案例，为大家提供一种药物新杂质及其制备方法主题的实用性问题答复方式。
案例
申请号：202210450074X
发明名称：一种醋甲唑胺杂质及其制备方法和应用
发明内容简介：
醋甲唑胺是一种碳酸酐酶抑制剂，临床上主要应用于治疗青光眼及眼科手术中降低眼压。在醋甲唑胺的合成、加工和储存过程中，不可避免地会产生杂质，并可能在使用过程中产生潜在的毒性。本发明首次公开了醋甲唑胺中两种未知杂质的结构（式（I）化合物、式（II）化合物）及其制备、提纯方法，纯度高，可以作为对照品以监控醋甲唑胺产品质量。
在第一次审查意见通知书中，审查员给出了全部权利要求不具备实用性的结论性意见。
具体地，审查员提出下列三个问题。
1.本领域技术人员难以认可式（I）所示杂质能够在醋甲唑胺的生产过程或贮藏过程中引入。
2.本申请说明书中记载了醋甲唑胺杂质式（I）、式（II）化合物的毒性测试的LD50值，且杂质的LD50相较于醋甲唑胺本品的LD50大，说明式（I）、式（II）化合物的LD50毒性低于本药醋甲唑胺。对于本申请而言，申请人并未提供实验证据证实上述杂质在未超过鉴定限度含量范围内对醋甲唑胺的医药活性、毒副作用或不良反应具有实质影响。
3.对于本申请而言，申请人并未提供实验证据证实上述杂质在醋甲唑胺中超过鉴定限度，且药典或相关药品标准中也没有关于上述杂质的鉴定和含量控制要求。
综上三点，审查员认为，杂质化合物本身及其制备、鉴定、在药品质量控制、检测方法等相关的发明脱离了产业的实际需求，不能产生积极的效果，不具备实用性。
针对审查员提出的三点疑问，代理人在审查意见答复书中一一进行回复。
1.关于审查员提及的式（I）化合物是否可能在生产过程中产生的问题，从理论和实际两方面进行意见陈述。
理论上：醋甲唑胺的合成流程中，存在产生苄胺的可能性[1]，而苄胺与中间体酰氯发生反应完全可能生成式（I）化合物。
实际上：申请人在醋甲唑胺的药品生成过程中，在醋甲唑胺原料药中也发现了式（I）结构的化合物。一方面，本申请原始说明书中记载了醋甲唑胺药品中检测式（I）结构化合物含量的内容；另一方面，发明人对上述发现更加详细地以学术论文的形式进行了在后公开[2]。
综上，“本申请权利要求1所述的式（I）、（II）所示的杂质是在醋甲唑胺的生产或储存过程引入”是合理的。
2.关于审查员提及的本申请原始说明书提供的式（I）、（II）杂质化合物的毒性实验数据不能证明杂质对醋甲唑胺的医药活性、毒副作用或不良反应具有实质影响这一问题：
在药物毒理学中，小鼠经口LD50测定的实验属于急性毒性试验。而药物毒理学研究内容主要包括3个方面，一是对靶器官毒性作用机制的研究，包括对肝脏、肾脏、神经、内分泌、呼吸系统及胃肠道的毒性作用；二是对毒性试验的研究，包括急性毒性试验、长期毒性试验、局部毒性试验等；三是对药物特殊毒性试验的研究，包括生殖毒性试验、致突变试验、致癌试验、药物依赖试验及毒性试验中的病理学检查。而一般意义上的毒副作用包括上述三方面的所有内容。虽然本专利中小鼠经口LD50测试试验证明了式（I）、式（II）化合物的急性毒性数值低于醋甲唑胺本药，但仅根据急性毒性试验数据结果推论长期毒性实验、局部毒性实验以及靶器官毒性试验、特殊毒性试验等的结果显然是不可能的。另外，申请人在后公开的论文[2]中指出，在醋甲唑胺的合成过程中，式（I）、式（II）化合物杂质的含量分别为0-0.21%、0-0.31%，远高于ICHQ3A规定的0.10%的鉴定限，该规定设置的目的也是为了避免潜在的慢性毒性、局部毒性、特殊毒性、对靶器官的毒性的产生。（这一部分已经涉及到ICH相关规定）
3.关于审查员提到的本申请未提供醋甲唑胺中超过鉴定限度的信息，且药典或相关药品标准中也没有关于上述杂质的鉴定和含量控制要求。
此处引入ICH相关规定进行答复，具体如下：
对于本申请所述的醋甲唑胺药品，早在1959年即在美国获批上市，是一款应用六十余年的老药。中国于2017年6月加入ICH（人用药品注册技术国际协调会议,英文全称为International Conference on Harmonization），强制要求中国药品质量与国际接轨。无论是国内还是国外现行醋甲唑胺杂质的相关药品标准已经严重滞后于当代药品研究和应用的平均水平，也严重滞后于国际相关药品标准制定与管理水平。尤其是在中国加入ICH后，大量老药的药物标准亟需进一步完善。
2020年7月21日，中国国家药监局转化实施了Q3A（R2）指导原则。根据此指导原则，杂质限度的要求具体如下：
申请人在后公开的论文[2]中指出：弈柯莱（台州）药业有限公司（原名为台州保灵药业有限公司）生产的“国药准字H20000034”醋甲唑胺原料药11批次样品进行检测，发现在醋甲唑胺的合成过程中，式（I）、式（II）化合物杂质的含量分别为0-0.21%、0-0.31%，远高于ICHQ3A规定的0.10%的鉴定限。可见式（I）和式（II）化合物含量均已经达到鉴定限度（0.10%），杂质式（I）和式（II）化合物对醋甲唑胺质量控制具有实质性影响。
另外，目前申请人正在推动国内醋甲唑胺药品相关标准的更新，并提供了相关证明材料草案。申请人为了更好地保护自身权益，提前于该标准公布之前提交涉及化合物（I）和化合物（II）的发明专利申请是可以理解的。
因此，本发明完全符合产业发展的最新实际需求，积极效果明显，具有实用性。
通过上述审查意见答复，成功克服了审查意见中提出的“实用性问题”，最终该专利申请成功授权。
后记
上述案例对我们在撰写和答复涉及杂质、特别是涉及老药中新确定的杂质有关主题的专利时有什么启示呢？
第一，技术发展的客观规律往往是螺旋式上升而非一蹴而就。就新构杂质化合物这一领域而言，随着相关技术标准和规定的不断完善发展，对其工业实用性的判定亦不是一成不变的。相关领域的申请人应该及时关注行业技术标准和规定的变化与更新，尽可能地丰富申请文本中可以证明工业实用性的内容。
第二，申请文本若因种种原因，未能公开工业实用性相关内容，通过在后公开（如通过在学术期刊上发表论文等方式）对相关内容进行披露也是一种可以考虑的补救方法。
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